Una volta raggiunta la stabilità, la stella attraversa un lunghissimo periodo di tranquillità, che rappresenta circa il 90% di tutta la sua vita e la cui durata dipende, ancora una volta, dalla sua massa. Il nostro Sole, per esempio, attualmente è una stella di sequenza principale; si calcola che sia nato circa 4,5 miliardi di anni fa e che rimarrà stabile per un tempo altrettanto lungo. Nel corso della permanenza in questa situazione, all'interno della stella avvengono le reazioni nucleari che ne permettono la vita e che producono l'energia che essa emette. Tali reazioni derivano per lo più dalla trasformazione di idrogeno in elio, con processi differenti a seconda della massa della stella considerata. Nelle stelle poco massicce prevale la cosiddetta catena protone-protone; in quelle molto massicce, invece, prevale il ciclo detto del carbonio (nel Sole oltre il 96% dell'energia viene prodotta con il primo processo e il rimanente con il secondo). In entrambi i casi, comunque, il risultato netto è che quattro nuclei di idrogeno si fondono a formare uno di elio.

Tale processo è esoenergetico, cioè produce energia. Questa energia deriva dal fatto che il nucleo di elio prodotto nelle rea­zioni ha una massa leggermente minore della somma dei quattro nuclei di idrogeno a partire dai quali si è formato. La massa persa nella reazione (dell'ordine del ) viene convertita in energia secondo la nota relazione di Einstein , dove C è la velocità della luce nel vuoto. La quantità di energia prodotta in questo modo è enorme: basti pensare che in una singola reazione, che porta alla formazione di un nucleo di elio, si generano circa 600 miliardi di calorie, cioè una quantità di energia sufficiente a fondere 8000 tonnellate di ghiaccio; e in un secondo, all'interno di una stella, avvengono miliardi di reazioni. La conversione di massa in energia implica che la massa di una stella diminuisce con il passare del tempo; ad esempio, si calcola che il Sole perda in questo modo circa 4,5 milioni di tonnellate di materia al secondo. La sua massa è tale, però, che sarebbe sufficiente, in teoria, a sostenere le reazioni nucleari per 100 miliardi di anni; in pratica, tuttavia, esse si arrestano prima.

  produce un nucleo di idrogeno pesante (o deuterio) a partire da due nuclei di idrogeno normale, ha una bassissima probabilità di avvenire. Il cosiddetto 'tempo medio di reazione, in questo caso, è di 14 miliardi di anni (paragonabile all'età dell'Universo). Ciò significa che, lasciando due nuclei di elio in una scatola ideale in attesa che si fondano, si dovrà aspettare mediamente un tempo di quell'ordine. Tuttavia in un plasma stellare i nuclei di elio sono numerosissimi, e quindi la probabilità che tale reazione avvenga è ragionevolmente alta; questo lungo tempo di reazione rende però conto del perché le stelle possano vivere per miliardi di anni.

Sempre nel ciclo protone-protone, viene prodotto anche un gran numero di neutrini. Si tratta di particelle evanescenti, che interagiscono molto debolmente con la materia e che perciò sfuggono dalla stella perdendosi nello spazio. Essi sono molto importanti, poiché rappresentano l'unica 'osservazione' diretta che è possibile effettuare dell'interno stellare. In pratica è possibile rivelare solo i neutrini emessi dal Sole, e anche per essi è estremamente difficile, proprio perché tendono ad attraversare qualunque cosa senza lasciare traccia del proprio passaggio. Fin dalla metà degli anni Sessanta sono stati realizzati diversi esperimenti atti alla rivelazione dei neutrini solari; essi sono stati in effetti rivelati, ma in numero minore di quanto previsto dai modelli teorici di funzionamento del Sole. Il perché di ciò non è ancora chiaro, ed è oggetto di studi approfonditi; inoltre, non è ancora accertato se i neutrini abbiano o meno una massa, per quanto piccola. Questo è uno dei grandi misteri dell'astrofisica; se i neutrini avessero massa diversa da zero, dato che ne viene prodotto un numero enorme nelle reazioni nucleari che avvengono in tutte le stelle, la loro massa complessiva potrebbe costituire una frazione non trascurabile della massa dell'intero universo. A titolo di informazione, l'unico caso di rivelazione di neutrini non solari si è verificato in occasione dell'esplosione della supernova 1987A nella Grande Nube di Magellano.

Qualunque sia la massa della stella, e la velocità con cui in essa avvengono le reazioni nucleari, essa arriva a uno stadio in cui praticamente tutto l'idrogeno del nucleo è stato convertito in elio. A questo punto diventa instabile, poiché la pressione generata dalle reazioni nucleari non è più sufficiente a sostenere il peso della gravità; essa esce dalla sequenza principale e inizia l'ultima fase della propria esistenza.